Лекарственный гепатит – причины, симптомы и лечение

Лекарственная гепатотоксичность является одной из основных причин острой печеночно-клеточной недостаточности.

Лекарственные поражения печени зависят от свойств лекарственногопрепарата, особенности больного и прочих факторов. Известно, что вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. Уставлено, что если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочного действия у него достигает 80%.

Среди причин цирроза печени доля лекарств невелика, что не снижает актуальность этой проблемы, так как многие лекарственные вещества (в том числе безрецептурные) оказывают токсическое действие на ткань печени и могут способствовать прогрессированию хронических диффузных заболеваний печени другой этиологии.

ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ГЕПАТИТ (Drug induced hepatitis) — гепатит, обусловленный токсическим действием лекарственного препарата.

Этиологическим агентом лекарственного гепатита может быть практически любое лекарство. Наиболее часто лекарственный гепатит связан с приемом психофармакологических средств (производные фенатиозина и др.

), парацетамола, азатиоприна, контрацептивных препаратов, анаболических стероидов, транквилизаторов.

Лекарственный гепатит может протекать как в острой, так и хронической форме. Клинические и морфологические проявления лекарственного гепатита самые разнообразные.

Характерными клиническими признаками лекарственного гепатита служат гепатомегалия (увеличение печени) и холестаз (уменьшение поступления в двенадцатиперстную кишку желчи вследствие нарушения ее образования).

Продолжительность желтушного периода крайне вариабельна — от 1—4 недель до нескольких месяцев.

  • Хронический лекарственный гепатит (ХЛГ)
  • Хронический токсический (лекарственный и химический) гепатит и цирроз печени встречается в 9% случаев.
  • Хронический токсический гепатит с умеренной и высокой активностью может быть самостоятельным либо исходом острого гепатита вследствие длительного поступления в организм больного токсических веществ, особенно их комбинаций.

Хронические токсические активные гепатиты и циррозы печени описаны при применении парацетамола, сульфаниламидов, транквилизаторов, антибиотиков, ацетилсалициловой кислоты, ДДТ, пестицидов, гербицидов (особенно у агрономов при постоянной обработке семян), как следствие воздействия радиации (у ликвидаторов ЧАЭС), работавших в непосредственной близости к аварийному реактору). Клиническая картина и биохимические показатели в основном соответствуют хроническому активному гепатиту и циррозу печени другой этиологии (алкогольной, вирусной).

Диагностика лекарственной гепатотоксичности

Возможность лекарственного поражения необходимо обсуждать у всех больных с дисфункцией печени. Наиболее важное значение имеет тщательное изучение анамнеза, причем следует анализировать применение не только рецептурных, но и безрецептурных средств, в том числе растительного происхождения, учитывая увеличение частоты сообщений о гепатотоксичности лекарственных трав.

Каких-либо специфических клинических или морфологических признаков лекарственного поражения печени не существует, поэтому в первую очередь следует исключить другие причины дисфункции печени, например вирусную инфекцию, злоупотребление алкоголем и т. п. (хотя наличие их не исключает возможность присоединения лекарственной гепатотоксичности).

Установить причинно-следственную связь между применением определенного препарата и изменениями в печени часто бывает трудно, так как некоторые больные одновременно получают несколько лекарственных средств.

Лечение и профилактика гепатотоксичности

Лечение лекарственной гепатотоксичности предполагает немедленную отмену препарата(ов), которые могли быть ее причиной. В легких случаях этого обычно достаточно для восстановления функции печени. При тяжелых аллергических реакциях лечение проводится в стационаре.

ПОМНИТЕ, что наиболее частые причины развития лекарственного поражения печени – алкоголь и прием парацетамола.

Не занимайтесь самолечением. Читайте инструкции по применению лекарственных средств (ЛС). В случае длительного приема ЛС, следите за биохимическими показателями печени. Советуйтесь со специалистами!

Стратегия диагностики и тактика ведения лекарственных гепатитов

Профессор Драпкина О.М.: – Следующее сообщение сделает профессор Полунина Татьяна Евгеньевна. «Стратегия диагностики и тактики ведения лекарственных гепатитов». Мы сегодня слышали онколога, ещё сейчас услышим гастроэнтеролога.

Профессор Полунина Т.Е.: – Лекарственный гепатит – это поражение печени, которое возникает вследствие токсического эффекта лекарственных препаратов на клетки печени с развитием в них воспаления и даже некроза.

Более 1000 лекарственных препаратов обладают потенциальной гепатотоксичностью. Желтухи возникают у 3-5% госпитализированных пациентов, и это обусловлено приёмом лекарственных препаратов. 10% случаев острой печёночной недостаточности вызвано приёмом лекарственных средств.

Лекарственные поражения в эпидемиологии заболеваний печени вызывают от 4% до 28% поражения, хотя статистика недостоверна.

Хотелось бы обратить внимание, в эпидемиологии острой печёночной недостаточности такие лекарственные препараты, как парацетамол, галотан, противотуберкулёзные, наркотические препараты, а также настойки на травах вызывают достаточно высокий процент, 78% печёночной недостаточности.

Здесь представлен перечень лекарственных препаратов, вызвавших острую печёночную недостаточность, приведшую к трансплантации печени.

Обратите внимание, противотуберкулёзные препараты, противоэпилептические, антибактериальные и противогрибковые препараты, статины, в частности аторвастатин, и другие статины являются гепатотоксичными препаратами.

Также нестероидные противовоспалительные препараты, и единичные случаи возникают на галотане, на амитриптилине, метотрексате и препаратах, которые сегодня уже обсуждались.

Зарегистрированные случаи лекарственных поражений печени представлены такими странами, как Швеция, Испания, США, Корея, Япония с 97-го по 2007-й год.

И вы видите, что в структуре исследований имелась как государственная регистрация побочных действий лекарственных препаратов, так и проспективные и ретроспективные исследования.

Преимущество в типе поражения лекарственного имелось, вот — гепатоцеллюлярный тип над смешанным и холестатическим. Возрастная категория пациентов составляла чаще всего выше 50 лет.

Преимущества в половой принадлежности – это были дамы, женщины, и они были госпитализированы с развёрнутой картиной лекарственных поражений печени. Имелась также и хронизация лекарственных поражений печени. Процент от смертности при применении препаратов из цитостатиков тоже достаточно высокий.

Лекарственные поражения печени, в своём клиническом проявлении, могут протекать от транзиторных повышений аминотрансфераз до, соответственно, циррозов и острых гепатитов, сопровождающихся острой печёночной недостаточностью, и могут имитировать различные повреждения печени. Вы видите: сосудистые реакции, гранулематоз, стеатоз печени, сладж-синдром, неопластические реакции.

Хотелось бы обратить ваше внимание, что лекарственные поражения печени зависят не только от возраста и пола, но и от сопутствующих заболеваний, а также от питания.

Дефицит веса, ожирение, приём алкоголя, генетика, беременность, потенциально гепатотоксические лекарственные препараты, но очень важный момент – это полипрагмазия.

Назначение более чем 5-ти препаратов пациенту, имеет высокий риск развития лекарственного поражения печени.

Хотелось бы обратить внимание на механизм повреждения гепатоцита. На данном слайде вы видите нормальный гепатоцит и его мембрану. Мембрана гепатоцита страдает при различных повреждениях, в частности гомеостаза кальция, и нарушения актиномицел.

И вы видите, что структура мембраны гепатоцита повреждается, фибриллы актина повреждают так же в ряде случаев и желчевыводящие пути, желчные ходы. И вы видите, что в ряде случаев нарушается обмен билирубина, в частности это возникает при холестатических гепатитах, и нарушается транспортный насос таких белков, как MRP.

Гепатоцеллюлярное поражение печени идёт чаще всего в эндоплазматической сети при встрече с цитохромом Р-450, и лекарственный препарат, который не подходит к различным цитохромам, а их насчитывается более 50, как ключ к замку.

Мы имеем в ряде случаев, так называемый, иммунологический ответ и активируются цитокины, и, соответственно, возникает иммуноаллергическое повреждение, которое запускает каскад некрозов, в частности апоптоз, и повышается фактор некроза опухоли и фас-лиганд.

Отдельный вид гепатотоксичности связан с поражением митохондрий. И это очень частый вариант гепатотоксичности. В частности, накапливаются свободные жирные кислоты, триглицериды, нарушается метаболизм в митохондрии, и возникает смерть и повреждение ДНК в митохондриях.

Вы видите фазы метаболизма лекарственных препаратов, и обратите ваше внимание на то, что имеются 3 метаболических фазы воздействия на гепатоцит.

И в первой фазе – это фаза гидроксилирования, которая проходит в эндоплазматическом ретикулуме, вы видите, что цитохром Р-450 проводит гидроксилирование, и появляются токсические метаболиты.

Они находятся именно в печёночной ткани, и поэтому эти токсические метаболиты и являются чаще всего причиной развития лекарственных поражений печени.

Следующая фаза – это фаза биотрансформации лекарственных препаратов, которая проводится различными ферментами, и в частности глутатионами, и в частности глюкуронил-трансфераза.

Вот эти конъюгаты, которые возникают при связывании и эффекте биотрансформации, должны быть экскретированы. Они экскретируются через мочу и через желчь, и важнейшим моментом является экскреция токсинов.

Если экскреция токсинов не происходит, то метаболиты повреждают митохондрии, ядра мембран, и возникает проблема лекарственного поражения печени.

Читайте также:  Судороги икроножных мышц, что делать? Как лечить? Первая помощь

Прямые повреждения гепатоцита – это чаще всего галотан, в настоящее время не является актуальным.

Митохондриальная токсичность, иммуннообусловленная гепатотоксичность, прямое повреждение холангиоцитов, воздействие на транспортные насосы, активация апоптоза – это наиболее современные механизмы повреждения печени, и зависят они от ряда факторов.

Не только лекарственные формы, не только от дозы препарата, иногда бывает передозировка лекарственных препаратов, не рассчитанных на килограмм веса, но и от путей введения препарата. Внутривенная или таблетированная форма, или препарат введён в свечах – имеет значение.

Генетическая предрасположенность, учитывая, что цитохром Р-450 – это генетическая зависимость, важнейший момент – особенности пациента.

Характер фармакокинетики препарата, выводится ли препарат через желчевыводящие пути, печень или через урогенитальный тракт. Возраст, пол и особенности сопутствующие патологии.

Такие и прочие факторы, как беременность, идиосинкразия, приём алкоголя и экологические факторы, всегда крайне важны.

Взаимодействие лекарственных препаратов, а в частности индукторы препаратов, такие, как барбитураты, рифампицин, стероидные гормоны, имеют значение во взаимодействии лекарственных препаратов, и могут приводить к снижению эффекта и, соответственнцио, к усилению эффекта.

Дозозависимый эффект мы видим на приёме таких препаратов, как антидепрессанты, седативные, транквилизаторы, противоязвенные препараты, гормональные, цитостатики. Идиосинкразия, которая непредсказуема – это нестероидные противовоспалительные препараты, противодиабетические, диуретики, тиреостатики и противопаразитарные препараты.

Хотелось бы обратить ваше внимание, что лекарственные поражения протекают по различным типам. И в частности холестаз, он может быть канальцевый, канальцево-паренхиматозный, дуктулярный, сладж-синдром.

Возникает в зависимости от дозы препарата. И может быть и без желтушной формы. Желтуха может быть различной степени тяжести, возможен даже приступ желчной колики при псевдохирургической симптоматики.

И возникает на вышеперечисленных препаратах, которые здесь представлены.

Цитолиз. Цитолиз возникает в различных зонах некрозов, в частности зона 3 некроза, где находится эндоплазматическая сеть, возникает как стеатогепатит, и он обратимый, дозозависимый.

Желтуха средней степени тяжести – имеется в виду повышение уровня билирубина более 2-х норм. Острый гепатит, который сопровождается мостовидными некрозами, различными нарушениями пигментного обмена.

Возникает на статинах, противотуберкулёзных препаратах, нейролептиках, противогрибковых препаратах, антидепрессантах и мочегонных.

Аллергические реакции часто сопровождаются гранулематозом, и возникают на антиаритмиках, сульфаниламидах, нестероидных противовоспалительных препаратах.

Фиброз и портальная гипертензия – при цитолизе это реальные вещи. Они возникают на антитиреоидных препаратах, противоподагрических препаратах, и антихолинэстеразных препаратах.

Алгоритм диагностики лекарственных гепатитов – это сложнейший вариант диагностики, потому что он связан, несомненно, с огромным спектром заболеваний, который мы должны отдифференцировать.

Несомненно, очень важно исключить острый вирусный гепатит, потому что стационарное пребывание пациента с острым вирусным гепатитом, и пациента с лекарственным гепатитом – это разные, как бы, точки пребывания.

Несомненно, важно иметь чёткую позицию: оперативное лечение необходимо проводить больному или это лекарственная терапия, которая проводится в стационаре терапевтическом.

Несомненно, уточняется алкогольный анамнез пациента, количество лекарственных препаратов, которые принимает пациент, перенесенные ранее заболевания, наследственные заболевания, тяжёлые заболевания сердца. И вопрос, который, несомненно, связан со сбором анамнеза.

Биохимический анализ крови, который включает не только расширенный печёночный спектр, о котором подробно говорил предыдущий лектор, но также и различные заболевания накопления.

Поэтому маркёры вирусных гепатитов, а также таких вирусов, как Эпштейн-Бара, цитомегаловирус, вирус герпеса 1 и 2 типа, несомненно, необходимо проверять, и ферритин — обмен железа и т.д.

, мы обязательно должны делать.

Хотелось бы обратить внимание на классификацию, которая сегодня уже прозвучала, международного Совета и подразделения на гепатоцеллюлярный, холестатический, смешанный тип, острое поражение дополняется ещё фульминантными гепатитами и тяжёлыми гепатитами, которые связаны с нарушением протромбина и печёночной энцефалопатией.

В диагностике лекарственных поражений печени, несомненно, важны и инструментальные методы диагностики. В частности, ультразвуковая диагностика, компьютерная томография, которая даёт возможность исключить желчнокаменную болезнь, опухоль, стриктуры.

Соответственно, на фоне тяжёлых течений инфекционных заболеваний – описторхоза, сальмонеллеза – необходимо проводить дифференциальную диагностику, потому что в ряде случаев имеются сопутствующие реактивные гепатиты.

И по уточнению исключения опухолевых процессов, алкогольного поражения, доброкачественной гипербилирубинемии, активных гепатитов, вирусных гепатитов, ставится лекарственный гепатит как заболевание-исключение.

На данном слайде вы видите различные морфологические изменения печёночной ткани. В частности, первый слайд под буквой «А» — это идёт нормальное поражение, нормальная структура печёночной ткани.

На слайде «В» вы видите поражение троблетазоном, баллонная дистрофия гепатоцитов. На слайде «С» — холестатическое поражение печени. На слайде «D» — ваниш-синдром, после перенесенного холестатического гепатита на фоне лекарственного поражения.

На слайде «Е» вы видите парацетамольный некроз. При передозировке парацетамола, с приёмом алкоголя, острый некроз центролобулярный, который вёл к достаточно высоким дозам приёма препарата.

И на слайде «F», вы видите баллонную дистрофию и жировую инфильтрацию мелкодисперсную, которая связана с приёмом препарата дидодазина у пациента на фоне лечения ВИЧ-инфекции.

Патогенетическая терапия лекарственных поражений печени. Несомненно, необходимо исключить воздействие токсического препарата.

Основной метод лечения, и в течение 1-2 недель парентерально вводить препараты «Эссенциале» от 5 до 10 мл, с последующим переходом на оральный приём «Эссенциале» до 2-3 капсул в день до нормализации лабораторных признаков.

Если мы имеем аутоиммунные процессы, то включаются глюкокортикостероиды по схеме, которая здесь представлена, и урсодеоксихолиевая кислота 10-15 мг на килограмм веса на 1-2 и более месяцев.

Хотелось бы обратить ваше внимание, что при наличии стеатогепатита, несомненно, и стеатоза, в течение 10 дней вводится парентеральное введение «Эссенциале» в представленных дозах.

Если мы имеем холестаз, то препарат из группы S-аденометионина внутривенное введение в терапевтических дозах, возможно сочетание с урсодеоксихолиевой кислотой, и также отдельно возможно введение урсодеоксихолиевой кислоты.

При фиброзе печени продолжается приём «Эссенциале» по 2 капсулы 3 раза в день.

Хотела бы обратить ваше внимание, что обзор по применению эссенциальных фосфолипидов, из зарубежной литературы представлены последние данные, это данные, которые представлены Карлом-Иосифом Гундерманном, Анной Кейнкер и Эрвином Кунтцем. Это данные по обзорным, последним желаниям, которые у нас представляются по литературе.

Основные механизмы действия «Эссенциале»: это восстановление клеточных мембран, антиоксидантный эффект, антифибротическое действие, нормализация обмена липидов, нормализация дезинтоксикационной функции. Здесь представлен микрофильм по работе «Эссенциале» на печёночную структуру, именно на функциональное состояние печени.

Известно, что протяжённость мембран гепатоцитов составляет 33 тысячи квадратных метров. И когда идёт воздействие, жировая инфильтрация, алкогольная, лекарственная инфильтрация, то возникает стеатоз печени, и возникает повреждение мембраны. Именно фосфолипиды дают возможность восстановления текучести мембраны, восстановление структуры мембраны гепатоцита.

Восстанавливая мембрану гепатоцита, мы получаем нормализацию функций, таких, как белковая функция, липидная функция, и, соответственно, функции ферментов, которые находятся и привязаны к мембране гепатоцита. И таким образом, получается регенераторная возможность самой печени.

Соответственно, стимулируются регенераторные пролиферации гепатоцитов, которые позволяют компенсировать функцию печени, и увеличить выживаемость пациентов.

Хотелось бы обратить внимание, что «Эссенциале» в гепатологии принимается длительно, и рекомендовано при жировой инфильтрации печени, алкогольном гепатите, токсическом поражении печени, хроническом гепатите и профилактике желчнокаменной болезни.

«Эссенциале» применяется длительно.

И в заключение я хотела бы сказать, что основные выводы и практические рекомендации, ятрогенные поражения печени наиболее часто возникают при использовании различных лекарственных препаратов, в частности антибиотиков, противогрибковых препаратов, цитостатиков.

Читайте также:  Билиарный цирроз печени – какова продолжительность жизни°Симптомы и лечение

Клинические варианты течения лекарственных поражений печени могут напоминать картину «острого живота», протекать с явлениями астении и диспепсическими расстройствами. Алгоритм диагностики лекарственных поражений основан на последовательном исключении причин ятрогенных поражений печени.

Выявление ятрогенных поражений печени чаще всего осуществляется, к сожалению, на фоне развёрнутой клинической картины, и сопровождается желтухой и гепатомегалией.

Профилактика лекарственных гепатитов основана на назначении гепатопротекторов, в частности «Эссенциале Н».

Лечение лекарственных поражений печени основано на отмене гепатотоксических лекарственных препаратов, невозможности перерыва, если гепатопротекторы назначаются, в частности «Эссенциале Н».

В заключение я хотела бы сказать, что печень – прекрасный орган, который регенерирует, и у нас в настоящее время есть возможность лечить его хорошими препаратами. Спасибо большое!

Лекарственный гепатит

Лекарственный гепатит — это патологические изменения в ткани печени, вызванные приемом медикаментов. Тип поражения печени при этом зависит от свойств лекарственного препарата, его дозы, исходного состояния пациента.

Клинико-морфологическими вариантами лекарственных гепатопатий являются: некроз гепатоцитов III зоны ацинуса; некроз гепатоцитов I зоны ацинуса; митохондриальная цитопатия; лекарственно-индуцированный фиброз печени ; лекарственный стеатогепатит; острый и хронический лекарственные гепатиты; поражение печени по типу реакции гиперчувствительности; лекарственный канальцевый, паренхиматозно-канальцевый и внутрипротоковый холестаз; лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит; лекарственно-индуцированный билиарный сладж; поражение сосудов печени (расширение синусоидов, пелиоз, веноокклюзионная болезнь , обструкция воротной и печеночной вен), лекарственно-индуцированные опухоли печени.

Лекарственные поражения печени приводят к появлению желтухи у 3-10% пациентов, госпитализированных с этой патологией, а также являются одной из причин развития фулминантной печеночной недостаточности , от которой ежегодно в мире погибают 2 тыс. человек.

Диагностика лекарственных поражений печени основана данных анамнеза, клинических проявлениях (желтуха); определении активности печеночных ферментов (повышаются аланинаминотрансфераза (более чем в 3 раза) и аспартатаминотрансфераза ), билирубина (увеличивается более чем в 2 раза); а также на результатах исследования биоптатов печени.

Исходом лекарственного поражения печени может быть выздоровление, смерть пациента или возникновение стойких необратимых патологических изменений в печени, требующих проведения трансплантации.

Классификация лекарственных поражений печени  

Острый лекарственный гепатит.

Возникает при применении противотуберкулезных препаратов, аминогликозидов,  антигипертензивных средств, противогрибковых, антиандрогенных препаратов; такрина, пемолина, клозепама; препаратовникотиновой кислоты. В печени пациентов можно обнаружить некрозы, воспалительную инфильтрацию. Развивается примерно через 5-8 дней от начала приема лекарственного препарата.

Хронический лекарственный гепатит.

Возникает при применении изониазида,  фибратов (клофибрат), миноциклина, нитрофуранов. В печени пациентов можно обнаружить ацинарное и перипортальное поражение; инфильтраты плазматических клеток, фиброз. Клинически протекает по типу аутоиммунного гепатита. 

Поражение печени по типу реакции гиперчувствительности.

Возникает при применении сульфаниламидов,  нестероидных противовоспалительных средств , антитиреоидных препаратов ; препаратов хинина, противосудорожных средств. Развивается через 2-4 недели от начала приема лекарственного препарата.

 У больных наблюдаются симптомы острого гепатита с выраженной желтухой; артриты, васкулиты, эозинофилия и гемолиз.

 В печени пациентов можно обнаружить «пестрые» некрозы, вовлечение в процесс желчных канальцев, эозинофильную инфильтрацию печеночной паренхимы; возможно формирование гранулем.

Лекарственный канальцевый холестаз.

Возникает при применении пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены и гестагены, андрогенных и анаболических стероидов. Пациентов беспокоит кожный зуд (при незначительном повышении содержания билирубина). Можно выявить транзиторное увеличение показателей печеночных аминотрансфераз. В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в основном в III зоне).

Паренхиматозно-канальцевый холестаз.

Возникает при применении хлорпромазина, сульфаниламидов , полусинтетических и синтетических пенициллинов, макролидов, блокаторов гистаминовых рецепторов, пероральных сахароснижающих препаратов — производных сульфанилмочевины.

 У пациентов холестатический синдром может сохраняться в течение нескольких месяцев и лет после отмены препарата.

 В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в I и III зонах); инфильтраты эозинофилов, возможное образование гранулем.

Внутрипротоковый холестаз.

Возникает при применении беноксипрофена. У пациентов отмечается выраженная желтуха, может развиваться острая почечная недостаточность. В печени протоки и канальцы заполнены сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях.

Лекарственно-индуцированный билиарный сладж.

Возникает при применении цефалоспоринов. Этот тип поражения печени может протекать бессимптомно. В некоторых случаях пациентов беспокоят приступы желчной колики. В печени обнаруживаются агломераты кристаллов холестерина, муцина, билирубината кальция и других пигментных кристаллов. Эти изменения — результат нарушения физико-химических свойств желчи.

Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит.

Возникает при введении химиотерапевтических средств в печеночную артерию. У пациентов возникает стойкий холестаз.

Лекарственно-индуцированные опухоли печени.

Возникает при применении гормональных препаратов ( эстрогены , андрогены,гестагены ) и их антагонистов. Вариантами этого типа поражения печени являются: фокальная нодулярная гиперплазия, аденома, гепатоцеллюлярная карцинома.

Этиология лекарственных поражений

Тип лекарственного поражения печени зависит от характеристик лекарственного препарата, состояния пациента и других факторов.

  • Характеристики препарата.
  • Физико-химические свойства.
  • Лекарственная форма.
  • Доза.
  • Путь введения.
  • Состояние пациента.
  • Генетическая предрасположенность.
  • Характер фармакокинетики.
  • Возраст (лекарственные поражения печени чаще возникают у людей пожилого возраста).
  • Пол (лекарственные поражения печени чаще возникают у женщин).
  • Особенности имеющейся патологии (например, хронические гепатиты В и С).
  • Другие факторы.
  • Беременность.
  • Идиосинкразия.
  • Прием алкоголя.
  • Экологические факторы.

Патогенез лекарственного поражения печени

Можно выделить три механизма лекарственного поражения печени:

  • Прямое токсическое действие препарата на клетки печени.
  • Токсическое действие метаболитов лекарственных средств.
  • Иммуноаллергические поражения печени.

Классификация гепатотоксических лекарственных препаратов 

Лекарственные препараты можно классифицировать от степени предсказуемости их токсического действия.

Препараты, оказывающие дозозависимый эффект.

Токсическое действие препаратов этой группы зависит от их дозы, времени приема, пути выведения организма. Поэтому побочные эффекты этих лекарственных средств предсказуемы.

  • Антидепрессанты .
  • Седативные средства .
  • Противоязвенные средства.
  • Гормоны .
  • Антибиотики .
  • Противотуберкулезные препараты .
  • Цитостатики .
  • Препараты, вызывающие идиосинкразию.

Идиосинкразия — это индивидуальная непереносимость лекарственного препарата, обусловленная развитием иммуноопосредованных реакций на препарат или возникающая в результате воздействия токсичных метаболитов, которые обнаруживаются в процессе его биотрансформации. Поэтому побочные эффекты этих препаратов не предсказуемы.

  • Нестероидные противовоспалительные препараты.
  • Противодиабетические средства.
  • Диуретики.
  • Тиреостатические препараты.
  • Антипаразитарные средства.

Лекарственные препараты подразделяют на группы в зависимости от механизма их повреждающего действия на печень:

  • Препараты, воздействующие на паренхиму печени (гепатоцеллюлярный механизм действия).
  • изониазид (изониазид табл ).
  • метилдопа.
  • парацетамол ( Эффералган ,Панадол , Парацетамол табл. ) .
  • диклофенак ( Вольтарен , Ортофен , Диклофенак табл. ).
  • Препараты, воздействующие на процессы оттока желчи (холестатический механизм действия).
  • хлорпромазин ( Аминазин).
  • эритромицин ( Эритромицина табл ).
  • Анаболические стероиды.
  • Тиабендазол.
  • имипрамин (Мелипрамин).
  • амоксициллин/клавулановая кислота (Амоксиклав, Аугментин).
  • Препараты со смешанным механизмом действия на печень.
  • Сульфонамиды.
  • Нитрофурантоины.

Клиника

Основным клиническим проявлением лекарственных поражений печени является желтуха .

В некоторых случаях отмечается безжелтушное течение заболевания. В дальнейшем (при продолжении приема лекарственного препарата) у таких пациентов наблюдаются тяжелые лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой и печеночной энцефалопатией.

Клиническая картина будет определяться типом поражения печени.

Диагностика

Лекарственное поражение печени можно предполагать, если изменение лабораторных показателей (увеличение содержания аланинаминотрансферазы в 4 раза и более) и появление желтухи возникают у пациента в течение 3 месяцев от начала применения нового препарата.

Цели диагностики

  • Установить лекарственное поражение печени.
  • Установить лекарственный препарат, вызвавший поражение.
  • Выявить хронические заболевания печени, на фоне которых развилось лекарственное поражение.
  • Исключить другие возможные причины поражения печени.

Методы диагностики

  • Сбор анамнеза
  • Физикальное исследование
  • Лабораторные исследования
  • Инструментальные методы диагностики
  • Алгоритм диагностики
  • Диагностика лекарственных поражений печени основана на данных анамнеза, а именно:
  • Информации о препарате, который принимал пациент.
  • Дозе препарата.
  • Длительности приема препарата.
  • Информации о приеме того же препарата ранее и реакциях на него.
  • Кроме того, важно установить временную связь между выявлеными клинико-лабораторными данными и приемом лекарственного препарата.
  • Необходимо оценить динамику выявленных клинико-лабораторных данных после отмены препарата, а также изучить состояние больного после повторного (случайного) приема того же препарата.
  • Для подтверждения диагноза и проведения дифференциальной диагностики важно провести морфологическое исследование печеночного биоптата.
  • Кроме того, проводится дополнительное обследование пациента для исключения других заболеваний печени.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз лекарственных поражений печени следует проводить со следующими заболеваниями:

  • Вирусными гепатитами.
  • Алкогольной болезни печени.
  • Аутоиммунным гепатитом.
  • Механической желтухой.
  • Первичным склерозирующим холангитом.
  • Гранулематозами.
  • Первичным билиарным циррозом печени.
Читайте также:  Первая помощь при порезах: глубоких, пальца, виды, ссадины, что запрещено, жгут, осложнения, столбняк

Профилактика

Профилактика заключается в назначении медикаментозной терапии с учетом аллергологического и лекарственного анамнеза пациента.

Перед применением гепатотоксичных лекарственных препаратов необходимо оценить функциональное состояние печени.

Прогноз 

Исходом лекарственного поражения печени может быть выздоровление, смерть пациента или возникновение стойких необратимых патологических изменений в печени, требующих проведения трансплантации.

Прогноз благоприятный при своевременной диагностике лекарственных поражений печени и отмене вызвавших их препаратов.

Клиника, диагностика и коррекция острого лекарственного гепатита | #01/07 | «Лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. Научные статьи

Диагностика лекарственных поражений печени вызывает множество трудностей, так как клиническая картина при этих заболеваниях может имитировать различные заболевания печени другой этиологии.

Чтобы точно установить диагноз, необходимы определенная настороженность в этом плане и тщательный сбор анамнеза (с уточнением всех принимаемых препаратов и биодобавок).

Важно также уточнить, какие лекарства принимались пациентом за последние несколько месяцев, так как действие некоторых антибиотиков (таких как амоксиклав и эритромицин) может быть отсрочено, а латентный период составляет до 6 нед.

При подозрении на наличие другой патологии печени необходимо провести серологические тесты на вирусный гепатит, антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре и антимитохондриальные антитела.

В некоторых случаях назначаются исследования уровня железа крови, церулоплазмина и определяется фенотип α1-антитрипсина. Для исключения заболеваний желчевыводящих путей проводится ультразвуковое исследование. Гипотензия, сепсис, ишемическая болезнь сердца и алкоголизм должны быть исключены или выявлены перед установкой окончательного диагноза. Также необходимо исключить наследственную недостаточность ферментных систем печени.

Уровень аминотрансфераз увеличивается при повреждении паренхимы печени различной этиологии: вирусный гепатит, лекарственные препараты или их метаболиты, аутоиммунный гепатит, и некоторые инфильтративные нарушения, как гемохроматоз, дефицит α1-антитрипсина и жировая дистрофия печени.

Конечно, при некоторых заболеваниях могут быть также в некоторой степени повышены щелочная фосфатаза и гамма-глутамилтранспептидаза, но в случае отсутствия обструкции желчных путей или наличия значительного нарушения функционирования печени уровень билирубина остается нормальным.

Наиболее распространенной причиной повышения аламинаминотрансферазы (АЛТ) является токсичность лекарственных средств. Длительное использование препарата, повреждающего печень, часто приводит к повышению уровня АЛТ, но ее значения не превышают 300 ЕД/л.

Препаратами, наиболее часто вызывающими поражение печени, являются нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, статины, лекарственные средства для купирования приступа, противовирусные препараты, в особенности использующиеся для лечения вируса иммунодефицита человека, а также цитостатики.

При употреблении вышеуказанных препаратов необходимо постоянно контролировать уровень ферментов печени. В настоящее время все большее значение придается поражениям печени, вызванным приемом лекарственных трав, но гепатотоксичность многих из них требует дополнительных исследований (рис.).

Рисунок. Алгоритм выявления причин постоянного повышения АЛТ. АНА — антинуклеарные антитела, α1-АТ – α1-антитрипсин, Cu — медь, АГМ — антитела к гладкой мускулатуре

Представляем описание случая острого лекарственного гепатита (ОЛГ), вызванного 6-меркаптопурином.

У больного Ф. 50 лет был диагностирован острый миелобластный лейкоз. Проведены 3 курса цитостатической терапии — CVAMP, VAMP и COAP, включающей назначение винкристина, метотрексата, 6-меркаптопурина, циклофасфана, цитозара, преднизолона.

Течение заболевания осложнилось острым холестатическим гепатитом, лейкопенией, очаговой пневмонией, в связи с чем курс консолидации (эндоксан, цитозар, 6-меркаптопурин) был проведен через 1 мес после перерыва в лечении, длительность терапии составила 10 дней. При этом сохранялась ремиссия острого лейкоза.

Объективно отмечались иктеричность склер и умеренная гепатомегалия. Биохимические показатели: уровень билирубина превышал норму в 1,5 раза, активность аминотрансфераз и щелочной фосфатазы — в 2 раза.

После курса консолидации активность органоспецифических ферментов печени — глутаматдегидрогеназы — превысила нормальные показатели более чем в 2 раза, сорбитолдегидрогеназы — в 2 раза. Вирусы гепатитов А, В, С, D, Е, G в сыворотке крови не выявлены, как и маркеры TTV СMV, герпеса 1 и 2 типа антинуклеарные антитела.

Амбулаторно рекомендован прием 6-меркаптопурина, через 1 мес от начала лечения которым у больного появились кожный зуд по ночам и периодическое потемнение мочи. Через 46 дней после курса консолидации был назначен очередной курс лечения основного заболевания в стационаре. Гематологические показатели, в том числе и данные стернальной пункции, свидетельствовали о ремиссии острого лейкоза.

Продолжено лечение 6-меркаптопурином. Больной жаловался на кожный зуд, слабость. При осмотре отмечались желтушная окраска склер и кожных покровов, яркие «печеночные» ладони, увеличенная печень с гладким, болезненным, плотноватым краем.

Для уточнения характера желтухи проведено ультразвуковое исследование желчного пузыря, вследствие чего были выявлены признаки калькулезного холецистита, при эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии определялись «дефекты» в общем желчном протоке и желчном пузыре. Диагностированы желчнокаменная болезнь, холедохолитиаз. От предложенной операции больной отказался.

В дальнейшем продолжала нарастать желтуха, усилился кожный зуд. При этом уровень билирубина нарастал, превысив 26 норм, преимущественно за счет прямого — 15 норм. Активность щелочной фосфатазы превышала нормальные показатели в 3 раза, аминотрансфераз — в 2 раза.

Учитывая нарастание желтухи, данные лабораторных и инструментальных исследований, больному рекомендовано оперативное лечение по поводу желчнокаменной болезни с холедохолитиазом. При лапаротомии было выявлено выраженное сращение между желчным пузырем и большим сальником. Желчный пузырь не увеличен, мягкий, конкрементов не содержал.

Для уточнения диагноза выполнены пункция желчного пузыря и биопсия печени. На холангиограмме теней, подозрительных на конкременты, не обнаружено, контрастное вещество свободно поступало в двенадцатиперстную кишку. Таким образом, данных в пользу механической желтухи получено не было.

При гистологическом исследовании ткани печени отмечались дистрофические изменения, внутриклеточное накопление пигмента, медикаментозный холестаз. Высказано предположение о том, что у больного имеет место развитие лекарственного гепатита. Отменен 6-меркаптопурин.

Назначена урсодезоксихолевая кислота (УДХК) (урсосан) в дозе 1000 мг, обладающая антихолестатическим, цитопротекторным эффектами, способствующая выведению токсических желчных кислот, являющаяся желчегонным средством. Через 12 дней уменьшилось желтушное окрашивание склер и кожных покровов, исчез кожный зуд. Уровень билирубина снизился, нормализовались активность ферментов (глутаматдегидрогеназы, сорбитолдегидрогеназы, гамма-глутамилтранспептидазы, аминотрансфераз), тимоловероналовая проба.

На основании вышеизложенного можно сделать следующие выводы.

У наблюдаемого больного на фоне лечения острого миелобластного лейкоза развился ОЛГ. При цитостатической терапии, которая сопряжена с продолжительной нагрузкой на печень, необходимо изучение в динамике функционального состояния печени в течение всего периода лечения, в связи с гепатотоксическим действием 6-меркаптопурина.

При установлении диагноза ОЛГ 6-меркаптопурин должен быть временно отменен, рекомендуется использование урсосана в дозе 15мг/кг веса до нормализации печеночных проб.

Препараты УДХК (урсосан), обладая высокими полярными свойствами, образуют нетоксичные смешанные мицеллы, уменьшая концентрацию токсичных для гепатоцитов желчных кислот и стимулируя холерез, что способствует эффективному разрешению внутрипеченочного холестаза.

Кроме того, УДХК образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран гепатоцитов, холангиоцитов, и делает их невосприимчивыми к действию цитотоксических мицелл. УДХК, уменьшая насыщенность желчи холестерином за счет угнетения ее адсорбции в кишечнике, уменьшает литогенный индекс желчи, обладает иммуномодулирующей активностью, замедляет процессы старения и гибели гепатоцитов.

Таким образом, наличие синдрома холестаза требует проведения дифференциальной диагностики с вирусными и аутоиммунными поражениями печени, патологией желчевыводящих путей.

При наличии острого лекарственного гепатита по холестатическому типу необходима отмена лекарственного препарата, являющегося причиной развития ятрогенного поражения печени.

Терапия препаратами УДХК (урсосаном) способствует ускорению разрешения внутрипеченочного холестаза и характеризуется иммуномодулирующей активностью, что актуально на фоне и после лечения иммуносупрессорами (6-меркаптопурином).

Капсулы урсосана назначаются из расчета 10–15 мг/кг/сут под контролем клинико-лабораторных показателей холестаза.

Литература

  1. Ballet F. Hepatotoxicity in drug development: detection, significance and solutions// J Hepatol. 1997; 26. Suppl 2: 26–36.

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector