Фактор некроза опухоли альфа

Лечение моноклональными антителами

Моноклональные антитела — это антитела, вырабатываемые иммунными клетками одного клеточного клона, то есть исходящие из одного В-лимфоцита, и направленные против определенного специфического эпитопа (части молекулы антигена). Сегодня эти белки активно изучаются и используются в разного рода терапии, в том числе, при лечении в Германии русскоговорящих пациентов, поступивших в клинку Nordwest.

Происхождение и получение

Естественным путем моноклональные антитела вырабатываются в рамках моноклональной гаммапатии. При этом злокачественная популяция плазмаклеток производит единичное специфическое антитело, так называемый парапротеин.

При техническом или медицинском получении моноклональных антител используется, как правило, техника гибридизации, когда В-лимфоциты, вырабатывающие требуемое антитело, сливаются с миеломными клетками, могут культивироваться и размножаться.

В 1984 года Сезар Мильштей, Георг Келер и Нильс Ерне получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за «Теории относительной специфичности в развитии и контроле иммунной системы и открытие принципа продукции моноклональных антител».

Поиски новых моноклональных антител значительно продвинулись, благодаря технике биопаннинга с применением фагового дисплея (особый метод изучения взаимодействий между белками, пептидами и ДНК).

Классификация моноклональных антител

В зависимости от доли человеческих аминокислотных секвенций различают:

Мышиные антитела — 100% мышиных антител;
Химерные антитела — константные домены мышиных антител заменяются человеческими секвенциями;
Гуманизированные антитела — константные домены и переменные регионы, не участвующие в выработке антигенов, заменяются человеческими секвенциями;
Человеческие антитела — 100% человеческие антитела.

Применение в медицине

Использование моноклональных антител широко известно в лечении большинства видов рака, опухолей разных размеров и типа. Они могут быть применены в качестве иммнносупрессоров и блокатора рецепторов.

В некоторых случаях они играют ключевую роль в диагностических исследованиях.

Лечение рака в Германии в клинике «Нордвест» часто сопряжено с использованием этих белков как иммунной терапии, открывающей новые возможности в борьбе с онкологией.

Диагностика моноклональными антителами

Большое количество методов диагностики в Германии, которые применяются в нашей клинике, базируются на использовании антител, например, радиоиммунологический анализ и иммуносорбентный анализ при лабораторных исследованиях или иммуногистохимические исследования в патологии (например, антитела к Ber-EP4, антитела к цитокератину).

Кроме этого, моноклональные антитела используются в диагностике in vivo (буквально внутри живого организма). Примеры этого применения:

Арцитумомаб В диагностике метастазированных опухолей для распознавания СЕА — карциноэмбрионального антигена.
Алтумомаб В диагностике колоректальной карциномы для распознавания СЕА.
Иговомаб Распознает СЕА 125 при диагностике карциномы яичников.
Сатумомаб Применяется в диагностике опухолей, благодаря связыванию с TAG-77 и 111in.
Сулезомаб Распознает эпитопы гранулоцитов при диагностике воспалительных процессов.
Вотумумаб В диагностике колоректальных опухолей.

Список препаратов моноклональных антител

Все чаще моноклональные антитела используются при терапии различных заболеваний, например, в лечении волосатоклеточного лейкоза (ВКЛ). В данном случае используются свойства антител связываться с определенными молекулами (рецепторами) и блокировать их. Такой вид терапии называют биологической. Примеры такой терапии:

Абциксимаб Ингибитор агрегации тромбоцитов связывающий глукопротеины Ib/IIIa.
Адуканумаб Связывает бета-амилоиды. Используется в лечении болезни Альцгеймера.
Адалимумаб Распознает ФНО-альфа, используется при лечении ревматоидного артрита, псориаза, болезни Бехтерева и болезни Крона.
Анифролумаб Связывается с рецепторами интерферона альфа и бета. Используется при лечении системной красной волчанки.
Аполизумаб В данном случае моноклональные антитетла используются при лечении солидных опухолей, неходжкинской лимфомы и лимфатической лейкемии.
Атезолизумаб (Тецентрик) Связывается с PD-L1. Используется в терапии немелкоклеточного рака легких.
Авелумаб (Бавенсио) Ингибитор контрольных точек, связывается с PD-L1. Используется в терапии карцином Меркеля.
Базиликсимаб Распознает CD25 и используется при профилактике реакции отторжения после пересадки почки.
Бенрализумаб Благодаря связыванию с рецепторами интерлейкина-5, используется при лечении эозинофильной астмы.
Бевацизумаб (Авастин, Авегра, Б-Маб) Связывается с VEGF и используется в лечении различных опухолей.
Бимекизумаб Связывается с IL-17А и используется при лечении псориаза.
Бролуцизумаб Используется при лечении макулодистрофии.
Канакинумаб Ингибитор интерлейкина.
Каплацизумаб (Кабливи) Связывается с фактором фон Виллебранда, используется при лечении тромботической тромбоцитопенической пурпуры.
Катумаксомаб (Ремоваб) Связывается с антигеном EpCAM и используется при лечении злокачественного асцита.
Клаудиксимаб (Claudiximab) Связывается с клаудином-18 и используется при лечении гастроинтестинальных аденокарцином.
Цетуксимаб Используется при лечении различных опухолей, связываясь с эпидермальным фактором роста EGF.
Даклизумаб Распознает CD25 и используется при профилактике реакции отторжения после пересадки почки.
Даратумумаб Связывается с маркером CD38 и используется при лечении множественной миеломы.
Денозумаб (Иксгева) Распознает лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В и используется при лечении остеопороза.
Дупилумаб (Дупиксент) Направлен против рецепторов интерлейкина-4, рекомендован при атрофическом дерматите, бронхиальной астме и хроническом риносинусите с образованием полипов.
Экулицумаб (Солирис) Связывается с комплементфактором С5 и используется при лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурия.
Эфализумаб (Раптива) Распознает СВ11а, используется при лечении псориаза.
Эпратуцзумаб Используется при лечении острого лимфобластного лейкоза, неходжкинской лимфомы и аутоиммунных заболеваний, связываясь с CD22.
Эволоцумаб (Репата) Ингибитор PCSK9, используется при лечении гиперхолестеринемии.
Фрематецимаб (Эджови) Связывается с CGRP, используется в профилактике мигреней.
Галиксимаб Используется при лечении неходжкинской лимфомы, связываясь с СВ80.
Голимумаб Ингибитор ФНО-альфа, используется при лечении ревматоидного или псориатического артрита.
Гуселькумаб Используется при лечении псориаза.
Ибритумомаб тиуксетан (Зевалин) Ингибитор CD20, используется в радиохимиотерапии при лечении неходжкинской лимфомы.
Идаруцизумаб (Праксбайнд) Антагонист дебигатрана.
Инфликсимаб Иммунносупрессивный препарат, используется при лечении псориаза.
Изатуксимаб Связывается с маркером CD38, используется при лечении множественной миеломы.
Ланаделимаб Ингибитор фермента калликреин, используется в терапии наследственного ангионевротического отека.
Лигелизумаб Связывается с IgE, используется в терапии хронической спонтанной крапивницы.
Лумиликсимаб Антитело к CD23, используется в терапии хронического лимфоцитарного лейкоза.
Меполизумаб (Нукала) Антитело к IL-5, используется в терапии синдрома Чарга-Стросса и тяжелой эозинофильной астмы.
Муромонаб (Ортоклон) Антитело к CD3, используется при лечении острой реакции отторжения при трансплантации органов.
Мотавизумаб Антитело к RSV-антигенам, используется в профилактике респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей.
Натализумаб Антитело к CD49d, используется при лечении рассеянного склероза.
Ниволумаб (Опдиво) Ингибитор PD-1, используется при лечении метастазированной меланомы.
Обинутузумаб (Газива) Антитело к CD20, используется при лечении хронического лимфоцитарного лейкоза.
Окрелизумаб (Окревус) Антитело к CD20, используется при лечении рассеянного склероза.
Офатумумаб (Арзерра) Антитело к CD20, используется при лечении хронического лимфоцитарного лейкоза.
Ореговомаб Связывается с CA-125, используется в лечении карциномы яичников.
Паливизумаб Ингибитор RSV-антигена, используется в профилактике респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей.
Панитумумаб (Вектибикс) Нейтрализует рецепторы EGF, используется при лечении различных опухолей.
Пембролизумаб (Китруда) Связывается с рецепторами PD-1 Т-клеток и вызывает иммунную стимуляцию. Используется в лечении метастазированной меланомы и немелкоклеточного рака легких.
Пертузумаб (Перьета) Антитело к НЕR2-new, используется при лечении рака молочной железы.
Ранибизумаб (Луцентис) Антитело к VEGF-A, используется при лечении макулярной дегенерации.
Рамуцирумаб (Цирамза) Связывается с рецепторами VEGF, используется при лечении метастазированного рака желудка.
Равулизумаб (Ультомирис) Связывается с комплементарным фактором С5. Используется при лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Реслизумаб (Синкейро) Связывается с интерлейкином-5. Используется при лечении эозинофильной астмы.
Ритуксимаб (Ритуксан, Ацеллбия, Мабтера, Реддитукс, Р-Маб) Антитело к CD20, используется при лечении неходжкинской лимфомы.
Ризанкизумаб Используется при лечении псориатического артрита.
Ромозозумаб Ингибитор склезостина. Используется при лечении остеопороза.
Сатрализумаб Ингибитор IL-6R. Используется при лечении оптикомиелита.
Секукинумаб (Козэнтикс) Ингибитор интерлейкина-17А. Используется при лечении псориаза.
Спартализумаб Ингибитор контрольных точек, связывается с рецепторами PD-1 T-клеток.
Телимомаб Является иммуносупрессором.
Тезепелумаб Нейтрализует ТSLP Используется при лечении бронхиальной астмы, атрофического дерматита.
Тоцилазумаб Иммунносупрессор. Используется при лечении ревматоидного артрита.
Тозитумомаб Ингибитор СВ20. Используется в радиоиммунтерапии неходжкинских лимфом.
Трастузумаб (Герцептин) Антитело к НЕR2-new. Используется при лечении рака желудка и рака молочной железы.
Устекинумаб (Стелара) Используется при лечении псориаза.
Занолимумаб Антитело к CD4, проходит исследования для лечения Т-клеточных лимфом.

Международная терминология

Применяемые в терапии моноклональные антитела, подразделяются в соответствии с международной терминологией. При этом части слова означают цель антител и их происхождение. Суффикс означает — моноклональное антитело (mab —monoklonal antibody)

Таблица: расшифровка названия антитела в соответствии с международной терминологией

Приставка	Цель-инфикс	Происхожение-инфикс	Суфикс
Различные	-o(s)- кости	-u- человеческий	-mab
-vi(r)- вирусы	-о- мышиный
-ba(c)-бактерии	-а- крысиный
-li(m)-иммунная система	-е- хомяковый
-tu(m) –опухоли	-xi- химерный
Ri – tu – xi – mab: химерное антитело для лечения опухолей Ada – lim – u – mab: челевеческое иммунотропное антитело

Стоимость лечения антителами в Германии

Необходимость применения тех или иных антител определяется лечащим врачом в соответствии с выявленными показаниями при осмотре пациента и проведении диагностических процедур. Цены на терапию соответствующими препаратами зависят от специфики заболевания.

Все лекарства и схемы их использования подбираются строго индивидуально. Мы регулярно получаем благодарные отзывы от пациентов, прошедших лечение в клинике «Нордвест», в том числе, с применением моноклональных антител.

Научные исследования в этой области активно продолжаются, предоставляя медикам все больше новых возможностей помогать людям в борьбе с тяжелыми патологиями.

Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа)

Фактор некроза опухоли-альфа – определение концентрации в крови белка, продуцируемого иммунокомпетентными клетками и участвующего в комплексной регуляции воспалительных и иммунных процессов в организме человека.
Синонимы русские
ФНО-α, кахектин.
Синонимы английские
Tumor necrosis factor-alpha, TNF-α, cachectin.
Единицы измерения
Пг/мл (пикограмм на миллилитр).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании

Фактор некроза опухоли относится к классу цитокинов – белков, которые вырабатываются различными клетками иммунной системы для регуляции комплекса межклеточных взаимодействий при иммунном ответе. Название белка отражает лишь один из его биологических эффектов, обнаруженный в опытах на мышах, после которых и был открыт ФНО. Однако роль этого цитокина не ограничивается разрушением опухолевых клеток — помимо этого, ФНО принимает ключевое участие в регуляции иммунного ответа.

Основные клетки, продуцирующие фактор некроза опухоли, это активированные моноциты и макрофаги. Также ФНО может выделяться гранулоцитами периферической крови, естественными киллерами и Т-лимфоцитами.

Главными стимуляторами секреции фактора некроза опухоли являются вирусы, микроорганизмы и продукты их метаболизма (например, липополисахариды грамотрицательных бактерий).

Кроме того, роль стимуляторов могут выполнять и другие цитокины, вырабатываемые иммунными клетками: интерлейкины, колониестимулирующие факторы, интерфероны.

Основные биологические эффекты фактора некроза опухоли:

цитотоксическая активность – ФНО обуславливает геморрагический некроз опухолевых клеток, а также вызывает гибель клеток, пораженных вирусами;
оказывает иммуномодулирующее действие — активирует гранулоциты, макрофаги, гепатоциты (усиливается продукция белков острой фазы), стимулирует синтез других провоспалительных цитокинов;
стимулирует пролиферацию и дифференцировку нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, усиливает поступление их из костного мозга в кровь и миграцию в очаг воспаления.

Выраженность биологических эффектов ФНО зависит от его концентрации. Так, в низких концентрациях он действует преимущественно в месте выработки, опосредуя локальные иммуновоспалительные процессы. Однако в высоких концентрациях он может приводить к гиперактивации цитокинов и потере контроля организмом за воспалением и иммунными реакциями.

Фактор некроза опухоли играет основную роль в развитии некоторых критических состояний. В начальных стадиях развития синдрома системной воспалительной реакции (SIRS) и сепсиса происходит увеличение концентрации ФНО в крови (под влиянием бактериальных эндотоксинов).

В настоящее время считается, что высокие концентрации ФНО на фоне тяжелой инфекции и сепсиса приводят к развитию септического шока.

ФНО способен вмешиваться в процессы обмена жиров и углеводов и вызывать у пациентов с опухолями и длительными инфекционными заболеваниями истощение и кахексию.

Помимо цитотоксической активности против опухолевых и инфицированных клеток, ФНО принимает участие и в реакциях отторжения трансплантированных органов и тканей. Повышение концентрации цитокина в крови в ранние сроки после трансплантации может косвенно говорить о начале реакции отторжения. ФНО участвует в патогенезе многих аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита.

Это далеко не исчерпывающий список биологических эффектов ФНО. Однако перечисленные эффекты фактора некроза опухоли определяют основные диагностические потребности исследования его концентрации.

Для чего используется исследование?

Для определения концентрации фактора некроза опухоли в крови.

Когда назначается исследование?

Определение концентрации ФНО не является рутинным исследованием. Учитывая, что данный цитокин принимает участие в широком спектре иммунных процессов, необходимость его исследования определяется конкретной клинической ситуацией. Нередко уровень ФНО исследуется в комплексе с другими цитокинами для диагностики нарушений иммунного статуса. У пациентов с тяжелыми инфекциями и сепсисом уровень цитокина коррелирует с тяжестью и исходом заболевания. Иногда целесообразно определять уровень ФНО при терапии лекарственными препаратами класса ингибиторов фактора некроза опухоли.

Что означают результаты?

Референсные значения: < 8,1 пг/мл.

Повышение уровня ФНО наблюдается при тяжелых инфекционных заболеваниях, сепсисе (прежде всего грамотрицательном) и септическом шоке; аллергических и аутоиммунных заболеваниях; ожогах, реакциях отторжения трансплантата, онкологических заболеваниях.
Снижение концентрации ФНО может быть обусловлено иммунодефицитом, в том числе при тяжелых и затяжных инфекциях как отражение истощения защитных сил организма.

Кто назначает исследование?
Ревматолог, онколог, трансплантолог, терапевт, врач общей практики.
Литература

Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 23e by Richard A. McPherson MD MSc (Author), Matthew R. Pincus MD PhD (Author). St. Louis, Missouri : Elsevier, 2016. Page 974.
A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests, 9th Edition, by Frances Fischbach, Marshall B. Dunning III. Wolters Kluwer Health, 2015. Page 644.
Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. – T. I / Под ред. В. В. Долгова, В. В. Меньшикова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 236-237.

Рефнот (ФНО-Т)

Фактор некроза опухоли – что это такое?

Фактор некроза опухоли (ФНО, Tumor necrosis factor, TNF) – это цитокин человека или, говоря простыми словами, это белок, который вырабатывается клетками крови при опухолях, воспалении, аутоиммунизации.

Главной его особенностью является то, что он способен вызывать гибель опухолевых клеток, но помимо этого, ФНО обладает широким противовоспалительным спектром действия и обеспечивает иммунную защиту организма.

Насколько важны функции ФНО в организме человека?

ФНО играет важную роль в иммунологической защите организма человека от инфекций и контроле опухолевого роста.

Ретроспективный анализ 3500 пациентов, получавших терапию ревматоидного или псориатического артритов моноклональными антителами против ФНО (Infliximab — Remicade и Adalimumab — Humira), показал, что системное угнетение ФНО увеличило у этих пациентов развитие серьёзных инфекций в 2 раза и злокачественных новообразований в 3,3 раза.

Цитокин человека — Фактор некроза опухоли (ФНО) был обнаружен учёными в 1975 году. С 1984 года рекомбинантный ФНО был передан в клинические исследования, которые через 3 года были приостановлены из-за высокой токсичности и низкой эффективности при системном введении ФНО.

Но в дальнейшем, выдающиеся клинические результаты были получены от применения ФНО в комбинации с химиопрепаратом мелфаланом и интерфероном гамма при изолированной региональной перфузии пациентам с саркомами и меланомами конечностей и при изолированной органной перфузии у пациентов с раком печени. Данные этапы исследований завершились в 2006 году регистрацией ФНО в Европе.

Во всём мире учёные проводили и продолжают поиск производных (мутантных) молекул ФНО со сниженной системной токсичностью.

Фактор некроза опухолей-тимозин альфа1 (ФНО-Т).

В 1990 году российскими учёными был получен уникальный рекомбинантный белок — Фактор некроза опухолей-тимозин альфа 1, который сохранил противоопухолевые спектр и активность природного ФНО, но стал иметь низкую системную токсичность и приобрёл новые сильные иммуностимулирующие свойства. Получен он был путём слияния генов Фактора некроза опухолей и Тимозина альфа 1, который как раз и нивелировал те побочные эффекты, которые имеет природный ФНО. На базе этого нового рекомбинантного белка и был разработан отечественный препарат РЕФНОТ®, который является одним из основных компонентов терапии Клиники онкоиммунологии и цитокинотерапии. Препарат нетоксичен, безопасен для процессов кроветворения, является лекарством прямого противоопухолевого действия и эффективно стимулирует специфический противоопухолевый иммунитет.

Заметное сокращение количества случаев рецидивов на протяжении семи лет благодаря лечению злокачественных опухолей с использованием Рефнота — это настоящий прорыв в современной медицине. В том числе, Рефнот стабилизирует состояние тяжелых больных с неоперабельными опухолями и повышает качество жизни этих больных.

Особенности противоопухолевого действия ФНО:

Не все опухолевые клетки чувствительны к цитотоксическому или цитостатическому действию ФНО: устойчивые клетки сами продуцируют эндогенный ФНО и активный ядерный транскрипционный фактор NF-kB.
На одних линиях раковых клеток отмечено дозозависимое действие ФНО, на других дозы от 1 до 1000 ЕД/мл оказывают практически одинаковое действие (всё или ничего). Поэтому не обязательно проводить лечение ФНО максимальными дозами.
Комбинация ФНО и интерферона гамма в большинстве случаев приводит к большему противоопухолевому эффекту, чем наблюдаемый с любым отдельным цитокином.
ФНО способен отменить устойчивость опухолевых клеток к химиопрепаратам, а комбинация ФНО с многими химиопрепаратами синергично убивает опухолевые клетки. При этом комбинация ФНО с интерфероном гамма повышает этот эффект.

РЕФНОТ® – препарат прямого противоопухолевого действия

РЕФНОТ® (рекомбинантный Фактор некроза опухолей-тимозин альфа1) – лиофилизат (порошок) для приготовления раствора для подкожного введения.
Первый и единственный в мире зарегистрированный в России рекомбинантный Фактор некроза опухолей-тимозин альфа 1.
Лекарство прямого противоопухолевого действия — гибридная молекула Фактор некроза опухолей– тимозин альфа1 непосредственно воздействует на опухолевую клетку, приводя её к гибели.
Высокоэффективный стимулятор противоопухолевого иммунитета.
Применяется как самостоятельное лекарство, так и в комбинации с химиотерапией.
Обладает значительным положительным эффектом на компоненты противоопухолевого и неспецифического иммунитета, обеспечивающие коррекцию и стимуляцию иммунитета у онкологических больных.
В отличие от других иммуномодуляторов, положительно воздействует на две клеточные популяции – T-лимфоциты и NK-клетки, являющиеся ведущими компонентами противоопухолевого иммунитета.
Положительно влияет на содержание Т-лимфоцитов.
В высоких концентрациях in vitro стимулирует размножение клеток селезенки и лимфатических узлов.
РЕФНОТ® в монорежиме способствует блокированию появлений новых метастазов, приводит к нормализации собственного противоопухолевого иммунитета.

Безопасность:

Обладает низкой токсичностью (имеет в 100 раз меньшую общую токсичность, чем Фактор Некроза Опухолей).
Не оказывает токсического действия на здоровые клетки.
Не вызывает лекарственного привыкания.
Может применяться длительно, не вызывая клинически значимых побочных эффектов.
Безопасен для процессов кроветворения.

Противопоказания:

Беременность.
Период лактации.

Побочные действия:

РЕФНОТ® хорошо переносится, побочные эффекты кратковременны, клинически не значимы и, как правило, не требуют лекарственной коррекции.
Отмечалось развитие реакций индивидуальной повышенной чувствительности.
У некоторых пациентов отмечается кратковременное (до нескольких часов) повышение температуры.

Легитимность препарата РЕФНОТ® (ФНО-Т):

Препарат (рекомбинантный Фактора некроза опухолей-тимозин альфа1):

Прошёл три полных фазы клинических испытаний;
зарегистрирован Министерством здравоохранения РФ — регистрационное удостоверение лекарственного препарата для медицинского применения Минздрава РФ №ЛСР-002477/09 от 27.03.2009;
официально разрешён для лечения злокачественных новообразований.

Подробно ознакомиться с информацией о препарате можно на сайте производителя http://refnot.ru/

Запись наконсультацию +7 (495) 374-75-55

Миома матки и фактор некроза опухоли альфа (обзор литературы) | Новости | «Лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. Научные статьи

Авторы: Трубицына М.В., Бахтияров К.Р., ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

В настоящее время наиболее распространенной доброкачественной опухолью среди женского населения является миома матки. Патология затрагивает 25-80% женщин, данные варьируют в зависимости от расы и наличия факторов риска в тех или иных географических, социальных условиях.

Миома матки – доброкачественная моноклональная опухоль, которая развивается из одной аномальной гладкомышечной клетки миометрия, имеющей в результате мутации способность к нерегулируемому росту [1, 2].

К распространенным симптомам заболевания относятся дискомфорт или боль в области таза, чрезмерные маточные кровотечения, вторичная анемия, бесплодие, дисфункция кишечника и мочевого пузыря [2, 3].

У одной трети женщин клинические проявления нарушают повседневную жизнь, что значительно снижает качество жизни и является причиной оперативных вмешательств [1, 4-6].

Этиопатогенетические механизмы развития миомы матки недостаточно изучены, несмотря на частоту встречаемости заболевания и большое число исследований в данном направлении. Ученые выделяют два основных компонента этого процесса: становление клетки аномальной и «бессмертной», а также ее рост за счет неконтролируемого деления с продукцией и накоплением внеклеточного матрикса [2, 7, 8].

Весомая роль в развитии миомы матки принадлежит эстрогену и прогестерону, которые влияют на экспрессию факторов роста, вероятно, являющихся их конечными эффекторами. Взаимосвязь эстрогена с миомой матки очевидна, так как опухоли не встречаются до менархе и уменьшают свои размеры после менопаузы.

Однако последние научные данные свидетельствуют, что сниженный апоптотический потенциал и повышенная пролиферация, прежде всего, обусловлены прогестероновым компонентом [9-11]. Прогестерон может увеличивать концентрацию некоторых факторов роста и способствовать нарушению их структуры, например, трансформирующий фактор роста β (ТФР-β) [12-14].

Данный аспект – одна из составляющих симптоматики миомы матки. Фиброзная опухолевая ткань содержит на 50% больше внеклеточного матрикса в сравнении с прилегающей тканью миометрия и аномальные коллагеновые волокна [2, 7, 8]. Некоторые исследователи рассматривают внеклеточный матрикс как резервуар факторов роста и цитокинов, что защищает их от деградации [8].

Так, он аккумулирует: ТФР-β, активин A, фактор роста, полученный из тромбоцитов, фактор некроза опухолей α (ФНО-α), эстроген и прогестерон, отдельные микро-РНК, которые высвобождаются под воздействием матриксных металлопротеиназ [15]. Как известно, цитокины оказывают влияние на воспаление, ремоделирование тканей, неоангиогенез, могут обуславливать симптоматику миомы матки [15, 16].

Так, воспаление и факторы, ассоциированные с ним, имеют основное значение в развитии опухолей. Рост миомы матки в основном коррелирует с уровнем прогестерона. Его действие в онкогенезе миомы матки осуществляется посредством изменения концентрации следующих факторов: ФНО-α, ТФР-β, активин A, факторы роста эндотелия сосудов и другие провоспалительные агенты [15, 17].

Одним из наиболее важных цитокинов, ассоциированных с миометрием, является ФНО-α [16]. Являясь белком, участвующим в системном воспалении и ответственным за острую фазу реакции, ФНО-α также влияет на клеточный цикл, рост, дифференцировку и апоптоз.

По данным некоторых исследований ФНО-α обладает противоопухолевым и антиангиогенным эффектом и способностью регулировать экспрессию белков. Однако высокие концентрации данного цитокина не всегда могут уничтожить аномальные клетки, и даже наоборот, способствуют проявлению симптоматики опухолевого новообразования [18].

Основными производителями ФНО-α являются макрофаги, лимфоциты и нейтрофилы. Связавшись с рецептором 1 типа (большинство тканей) или 2 типа (клетки иммунной системы), цитокин активирует один из трех путей: 1) пролиферации и воспалительного ответа; 2) дифференцировки и пролиферации клеток; 3) индукции передачи сигналов смерти.

Большинство путей реализуется посредством взаимодействия с рецептором 2 типа и имеют противоречивые эффекты [16]. В ряде случаев наблюдается усиление транскрипции антиапоптотических белков, другие варианты демонстрируют положительное влияние на ингибирующие белки и препятствие передаче сигналов смерти.

Баланс выше описанных эффектов может смещаться в ту или иную сторону в зависимости от типа клеток, сочетания цитокинов и активных форм кислорода [2, 16-18]. Исследования демонстрируют повышенную экспрессию ФНО-α в клетках миомы матки в сравнении с клетками нормального соседнего миометрия.

Кроме того, отмечено усиление пролиферации клеток миомы матки под воздействием ФНО-α, секретируемого адипоцитами. Доказано, что полиморфизмы в генах, кодирующих ФНО-α, связаны с повышенным риском данной патологии. Plewka et al.

отметили более высокую иммунореактивность ФНО-α при миоме матки по сравнению с нормальной мышечной тканью матки, что согласуется с подобными исследованиями экспрессии различных медиаторов воспаления [15, 19]. В работе Kurachi et al.

окрашивание ФНО-α в клетках лейомиомы, полученных в пролиферативной фазе, характеризовалось большей обильностью в сравнении с секреторной фазой менструального цикла, что не прослеживалось в нормальном миометрии. Кроме того, в исследовании было оценено гормональное влияние на результаты.

Добавление прогестерона приводило к снижению экспрессии ФНО-α по сравнению с контрольными культурами, тогда как аналогичное добавление эстрадиола не влияло на экспрессию данного цитокина [15].

Прогестерон по средством ингибирования экспрессии ФНО-α и инсулиноподобного фактора роста 1 увеличивает экспрессию белка Bcl-2, ингибирующего апоптоз, обладая, кроме того, противовоспалительной и митогенной активностью. Также прогестерон, воздействуя на стероидные рецепторы, подавляет активность естественных киллеров. Этому эффекту можно противопоставить стероидные антипрогестогены.

В результате исследования Kurachi et al. пришли к выводу, что прогестерон – основной гормон, ответственный за образование и рост лейомиоме, который снижает концентрацию ФНО-α [20]. Однако существуют данные свидетельствующие о повышенном уровне ФНО-α при миоме матки, патогенез этих наблюдений по-прежнему остается неизвестным [12].

Необходимо отметить заинтересованность активина А во взаимосвязи ФНО-α и прогестерона. Protic et al. показали, что экспрессия в клетках миометрия мРНК активина A была повышена посредством ФНО-α. Активины вырабатываются в гипофизе, половых железах, плаценте и других органах [21].

В яичниках активин А увеличивает активность фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ФСГ-инициированную ароматизацию, положительно влияя на ароматазу. Hillier и соавт. показали, что активин А отвечает за стимулирование синтеза эстрогена и одновременно подавляет синтез прогестерона [15].

Таким образом, активин А представляет собой стероид-регулирующий фактор, участвующий в функционировании миометрия, нарушение передачи сигналов которого может способствовать росту лейомиомы.

Приведенные данные исследований предполагают сложный путь взаимодействий, где ФНО-α выступает в роли стимулятора активина A, отрицательно влияющего на прогестерон, который, в свою очередь, оказывает негативное влияние на ФНО-α.

Однако не смотря на ингибирующее влияние прогестерона, ФНО-α вызывает воспалительные реакции в патогенезе миомы матки, что позволяет предполагать пути, обходящие выше описанное взаимодействие. Так, улипристала ацетат, ингибирует экспрессию активина А и его рецептора, снижая тем самым ингибирование прогестерона и, соответственно, увеличивая концентрацию ФНО-α [22].

Выше упомянутыми данными роль ФНО-α в патогенезе миомы матки не ограничивается. Wang и соавт. обнаружили, что ФНО-α увеличивает уровни мРНК металлопротеиназы-2 в клетках миометрия, что, возможно, способствует высвобождению различных цитокинов и факторов роста из внеклеточного матрикса [15].

ФНО-α оказывает сильное влияние на киназы, которые регулируют внеклеточные пути передачи сигналов, в частности Ras-Raf-MEK-ERK, определяющий транскрипцию, клеточный цикл, дифференцировку, пролиферацию и миграцию клеток. По данным исследований активность указанного каскада возрастает приблизительно в одной трети случаев лейомиомы.

Воздействие на звенья Ras-Raf-MEK-ERK в дальнейшем может рассматриваться как эффективная стратегия относительно борьбы с миомой матки [23]. Ориентируясь на многочисленные пути и эффекты воздействия ФНО-α, можно предположить использование уровня данного цитокина в качестве маркера миомы матки и риска развития ее симптоматики.

Ввиду того, что уровень ФНО-α может повышаться и при саркоме матки, а также некоторых других патологиях, данный цитокин стоит рассматривать как неспецифический маркер, который поможет определить тактику ведения пациента. ФНО-α потенциально может выступить в качестве маркера оценки риска возникновения миомы матки. В пользу неспецифичности ФНО-α говорит также сложность и разнообразие патофизиологических путей лейомиомы, включающих его. Так как эффекты ФНО-α взаимосвязаны с выше упомянутыми цитокинами, факторами роста и другими агентами, возможно, совместная оценка их уровней будет способствовать повышению специфичности. Также ФНО-α является потенциальным маркером эффективности терапии миомы матки, поскольку прослеживается повышение уровня цитокина и его корреляция с симптоматикой при этой патологии [15, 17]. К сожалению, взаимосвязь других цитокинов с проявлениями лейомиомы достоверно неизвестна, изучение данного аспекта в дальнейшем позволит усовершенствовать оценку тактики лечения. Кроме того, звенья механизмов воздействия ФНО-α при миоме матки могут быть восприняты как мишени для препаратов, препятствующих образованию и прогрессированию опухоли, а также стимулирующих их обратное развитие. Что является потенциалом развития консервативной терапии миомы матки [15]. Подводя итоги, необходимо отметить, что ФНО-α: 1) является цитокином, уровень которого доказано повышен при миоме матки; 2) воздействуя на рецепторы 1 и 2 типов, он участвует в системном воспалении и отвечает за острую фазу реакции; 3) влияет на клеточный цикл, дифференцировку, рост и апоптоз; 4) обладает противоопухолевой и антиангиогенной активностью, а также способностью регулировать экспрессию белков; 5) обуславливает симптомы заболевания; 6) участвует во взаимном регулировании концентрации звеньев цепи ФНО-α – активин А – прогестерон, определяющей развитие миомы матки; 7) повышает уровень металлопротеиназ-2, способствующих высвобождению цитокинов из внеклеточного матрикса; 8) воздействует на каскад Ras-Raf-MEK-ERK, имеющий большую роль в функционировании клеток и патогенезе миомы матки.

Таким образом, все вышеупомянутые наблюдения свидетельствуют о том, что ФНО-α является чрезвычайно важным цитокином в этиопатогенезе и клинической картине миомы матки.

Реализация развития данной патологии, а также ее симптомов осуществляется посредством взаимной связи с гормонами и цитокинами, которые являются потенциальными мишенями в борьбе с миомой матки.

ФНО-α – неспецифический маркер миомы матки, чья специфичность может быть повышена за счет сочетанного рассмотрения с другими заинтересованными веществами, в частности прогестероном и активином А.

Тем не менее, данные по-прежнему остаются весьма ограниченными и требуют детального исследования патофизиологических путей и глубокого анализа. Изучение ФНО-α как неотъемлемой составляющей этиопатогенеза миомы матки является неоспоримо актуальным и перспективным.

Рефнот — официальная инструкция по применению, аналоги, цена, наличие в аптеках

Синонимы, аналоги Статьи

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного препарата

Рефнот®

Торговое наименование препарата

Рефнот®

Международное непатентованное наименование

Фактор некроза опухолей-тимозин альфа-1 рекомбинантный

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения

Состав

Один флакон содержит:
Активное вещество: Фактор некроза опухолей-тимозин альфа 1 рекомбинантный — 100 000 ЕД.
Вспомогательные вещества: маннит (маннитол), натрия хлорид, натрия фосфат дигидрат (натрия фосфат однозамещенный 2-водный), натрия фосфат додекагидрат (натрия фосфат двузамещенный 12-водный).

Описание

Препарат представляет собой рыхлую или пористую массу белого цвета, гигроскопичен.

Фармакотерапевтическая группа

противоопухолевое средство

Код АТХ

L01XX

Фармакодинамика:

РЕФНОТ® обладает прямым противоопухолевым действием in vitro и in vivo на различных линиях опухолевых клеток. По спектру цитотоксического и цитостатического действия на опухолевые клетки препарат соответствует фактору некроза опухолей α (ФНО) человека однако РЕФНОТ® имеет более чем в 100 раз меньшую общую токсичность чем ФНО.

Механизм противоопухолевого действия РЕФНОТа® in vivo включает несколько путей которыми препарат уничтожает опухоль или останавливает ее рост:
— непосредственное воздействие белка фактор некроза опухолей-тимозин альфа 1 (ФНО-Т) на опухолевую клетку-мишень через соответствующие рецепторы на ее поверхности в результате чего происходит апоптоз клетки (цитотоксическое действие) или арест клеточного цикла (цитостатическогое действие). В случае последнего события клетка становится более дифференцированной и экспрессирует ряд антигенов;
— каскад химических реакций включающий активацию коагуляционной системы крови и местных воспалительных реакций обусловленных РЕФНОТ®-активированными клетками эндотелия и лимфоцитами и ведущий к «геморрагическому» некрозу опухолей;
— блокирование ангиогенеза приводящее к уменьшению прорастания новыми сосудами быстрорастущей опухоли и как следствие к снижению кровоснабжения вплоть до некроза центра опухоли;
— воздействие клеток иммунной системы цитотоксичность которых оказалась тесно связана с наличием молекул ФНО-Т на их поверхности или процесс созревания/активации этих клеток связан с ответом на ФНО-Т.

Комбинации РЕФНОТа® с α2- или γ-интерферонами обладают синергическим цитотоксическим эффектом. РЕФНОТ® усиливает противирусную активность рекомбинантного интерферона гамма в 100-1000 раз (против вируса везикулярного стоматита).

РЕФНОТ® увеличивает эффективность химиопрепаратов: актиномицина Д цитозара доксорубицина против опухолевых клеток слабо чувствительных к ним ликвидируя эту резистентность. Это позволяет рассматривать РЕФНОТ как модификатор противоопухолевого действия химических цитостатиков в случаях множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток.

РЕФНОТ® не оказывает цитотоксического действия на нормальные клетки и в высоких концентрациях in vitro стимулирует пролиферацию клеток селезенки и лимфатических узлов.

Усиливает продукцию антител на Т-зависимые антигены оказывает стимулирующее влияние на цитотоксическое действие естественных киллерных клеток противоопухолевых клеток оказывает стимулирующее влияние на фагоцитоз усиливает экспрессию антигенов ГКГС I класса Н-2К CD-4 и CD-8 являясь фактором дифференцировки Т-хелперов и Т-киллеров.

Рак молочной железы в комплексной терапии с химиопрепаратами.

В качестве иммуномодулятора при меланоме в диссеминированной стадии заболевания.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к фактору некроза опухолей-тимозин альфа 1 рекомбинантный или любому другому составному компоненту препарата.

Беременность и период кормления грудью.

Для лечения рака молочной железы в комбинации с химиотерапией средняя суточная доза препарата составляет 200 000 ЕД. Вводят препарат подкожно в день химиотерапии (за 30 минут) и в течение 4-х дней после химиотерапии 1 раз в сутки.

В качестве иммуномодулятора при меланоме в диссеминированной стадии заболевания препарат Рефнот® вводится подкожно в дозе 100 000 ЕД 1 раз в день пять раз в неделю (затем 2 дня перерыв) или в дозе 400 000 ЕД 1 раз в сутки 3 раза в неделю (через день) в течение 2-4 недель до химиотерапии.

Возможно введение препарата подкожно в дозе 400 000 ЕД в одно или несколько мест места проведения инъекций рекомендуется чередовать. При применении без последующей химиотерапии препарат Рефнот® вводится подкожно в дозе 100 000 ЕД 1 раз в день пять раз в неделю (затем 2 дня перерыв) в течение 4 недель. При отсутствии прогрессирования болезни введение препарата может быть продолжено.

Непосредственно перед применением содержимое флакона растворяют в 1 мл воды для инъекций.

Побочные эффекты:

Отмечается индивидуальная чувствительность к препарату.
У некоторых пациентов РЕФНОТ® вызывает кратковременное (до нескольких часов) повышение температуры на 1-2 °С озноб.
Побочные эффекты снимаются дополнительным приемом индометацина или ибупрофена которые не влияют на цитотоксическое действие препарата.

По 100 000 ЕД активного вещества на 1 флакон.

По 1 5 10 или 20 флаконов препарата с инструкцией по применению помещают в пачку из картона или по 1 5 10 или 20 флаконов препарата в контурной ячейковой упаковке или в кассетной контурной упаковке с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

В сухом защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре 2-10 °С. Не замораживать.

Растворенный препарат хранению не подлежит.

Срок годности:

2 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

ООО «Рефнот-Фарм», 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, «Биомед» им. Мечникова, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Рефнот-Фарм»